近日，GenSight Biologics报告了AAV基因治疗药物LUMEVOQ® (lenadogene nolparvovec)在REFLECT Ⅲ期临床试验中治疗后3年的主要疗效和安全性结果。结果显示，双侧玻璃体内注射具有持续的疗效和良好的安全性，双眼视力较基线有显著改善，表明双侧注射与单侧注射相比具有更多的临床益处。

REFLECT是一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，共有98名因ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变(LHON)导致视力丧失的受试者，这些患者视力丧失的时间长达一年。所有受试者在发病的第一只眼睛中接受LUMEVOQ®玻璃体内注射(IVT)，另一只眼睛则被随机分配到同一天或第二天进行第二次LUMEVOQ® IVT (50名受试者)或安慰剂IVT (48名受试者)。

试验结果显示，所有接受LUMEVOQ®治疗的患者疗效可维持3年以上，与单侧注射相比，双侧注射具有更多的临床益处。第3年的分析证实了在第1.5年和第2年观察到的剂量效应，在第3年，双侧治疗的受试者+6,5 ETDRS字母的平均视力绝对差异表明双侧注射比单侧注射更加有益。

与最低点(即从基线到第3年记录的最差BCVA)的比较清楚地证明了LUMEVOQ®的疗效，即使对于通过对侧治疗效果改善的安慰剂眼也是如此(在REVERSE2和RESCUE3试验中也记录了假治疗的眼睛)。响应者分析指出，对于那些本来会经历严重视力丧失且自发恢复可能性极低的患者显示出治疗的益处(11%的患者在双侧注射后三年内部分恢复)，73%的患者相对于他们观察到的最低点，经历了至少-0.3 LogMAR(+15 个 ETDRS字母)具有临床意义的改善，并且在基线时无法阅读屏幕上任何字母的患者中(双眼的图表外值)，62%现在能够阅读信件。

LUMEVOQ®良好的安全性特征继续得到证实，该药物的安全性特征在双侧和单侧治疗的受试者中被证明具有可比性。没有与全身或眼部不良事件相关的研究中断，也没有严重的眼部不良事件。主要的眼部不良事件是眼内炎症，大多数是轻微的并且对常规治疗有反应。

REFLECT患者将在注射后随访长达5年，以监测LUMEVOQ®随着时间的推移的疗效和安全性。

“REFLECT试验提供了一组进一步的结果，证明了LUMEVOQ®的持续益处，同时再次确认了其安全性”，埃默里大学医学院(美国亚特兰大)国际眼科和神经病学教授，REFLECT的首席研究员Nancy J Newman医学博士说，“此外，双眼治疗患者的额外益处表明，双眼注射可能是具有ND4突变的LHON患者的最佳选择。”

GenSight Biologics首席执行官兼联合创始人Bernard Gilly表示：“我们很高兴看到REFLECT试验的这3年随访结果证实了LUMEVOQ®的持久表达和有意义的疗效，特别是对于接受双侧治疗的患者。大量临床证据令人信服地表明，这种基因疗法为受这种致盲病毁灭性影响的患者带来了真正的希望。这些最新数据将为EMA对我们档案的持续审查提供进一步的重要支持。”

关于 GenSight Biologics

GenSight Biologics S.A.是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化针对视网膜神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的创新基因疗法。GenSight Biologics的管线包括两个核心技术平台，即线粒体靶向序列(MTS)和光遗传学，以帮助保护或恢复患有致盲性视网膜疾病的患者的视力。GenSight Biologics的主要候选产品LUMEVOQ® (GS010; lenadogene nolparvovec)是一种研究化合物，现阶段尚未在任何国家注册；EMA目前正在审查一项用于治疗Leber遗传性视神经病变(LHON)的上市许可申请，这是一种罕见的线粒体疾病，主要影响青少年和年轻人，会导致不可逆转的失明。使用其基于基因治疗的方法，GenSight Biologics的候选产品旨在通过玻璃体内注射对每只眼睛进行一次治疗，为患者提供可持续的功能性视觉恢复。

关于Leber遗传性视神经病变 (LHON)

Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种罕见的母系遗传性线粒体遗传病，其特征是视网膜神经节细胞的退化导致严重且不可逆的视力丧失，可导致失明，主要影响青少年和年轻人。LHON与第1只眼无痛性、突然的中心中视力丧失相关，第2只眼依次受损。它是一种对称性疾病，视力功能恢复较差。97%的受试者在视力丧失发作不到一年时双侧受累，并且在25%的病例中，双眼同时出现视力丧失。LHON的估计发病率在美国和欧盟每年大约有1,200-1,500名新受试者失明。

关于 LUMEVOQ®

LUMEVOQ® (GS010; lenadogene nolparvovec)通过利用线粒体靶向序列(MTS)专有技术平台靶向Leber遗传性视神经病变(LHON)，可以使用AAV载体特异性解决线粒体内的缺陷。目的基因被转移到细胞中表达并产生功能蛋白，然后通过特定的核苷酸序列穿梭到线粒体，以恢复缺失或缺陷的线粒体功能。“LUMEVOQ”于2018年10月被欧洲药品管理局(EMA)接受为GS010 (lenadogene nolparvovec)的发明名称。LUMEVOQ® (GS010; lenadogene nolparvovec)是一种研究化合物，目前尚未在任何国家注册阶段；EMA目前正在审查上市许可申请。

关于REFLECT

REFLECT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估因NADH脱氢酶4 (ND4)突变导致LHON的受试者双侧注射GS010的安全性和有效性。在治疗组中，每位受试者双眼接受单次玻璃体内注射的GS010。在安慰剂组中，受试者一只眼睛接受单次玻璃体内注射的GS010，另一只眼睛接受安慰剂注射。

REFLECT试验的主要终点是LogMAR在治疗后1.5年(78周)时第二只受影响/未受影响的眼睛的BCVA报告。接受GS010和安慰剂的第二只受影响/尚未受影响的眼睛相对于基线的变化是主要反应。次要疗效终点包括：与安慰剂和接受GS010、OCT以及对比敏感度和生活质量量表的第一只受影响的眼睛相比，第二只受影响/尚未受影响的眼睛在治疗后2年在LogMAR中报告的BCVA。

该试验在欧洲(法国、西班牙、意大利和英国各1个)、美国(6个中心)和台湾(1个中心)的多个中心进行。该试验计划招募90名视力丧失长达1年的受试者；98名受试者被成功筛选和治疗。第一位受试者于2018年3月接受治疗，最后一位受试者于2019年7月接受治疗。

参考资料：

1.Newman NJ, Carelli V, Taiel M, Yu-Wai-Man P. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy subjects with the m.11778G>A (MTND4) mitochondrial dna mutation. J Neuroophthalmol. (2020) 40:547–57. doi: 10.1097/WNO.0000000000001045.

2.Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Sadun AA, et al. Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy. Sci Transl Med. (2020) 12:eaaz7423. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz7423

3.Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Vignal-Clermont C, et al. Efficacy and safety of intravitreal gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy treated within 6 months of disease onset. Ophthalmology. (2021) 128:649–60. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.12.012.3

资料来源：https://genesight.com/