近年来，A型血友病患者（PwHA）的治疗研究取得了显著的进展，但仍面临诸多临床挑战。其中，最主要的问题在于，约30%的A型血友病重症患者体内会产生针对FⅧ的抑制性抗体。FⅧ模拟双特异性单克隆抗体Emicizumab的出现，为这些患者提供了一种安全且有效的预防性治疗选择。目前，许多临床医生仍倾向于通过诱导对FⅧ的免疫耐受（ITI），以便在出现问题性出血时能够使用FⅧ进行有效治疗。证据表明，要实现ITI，需要通过重复性的FⅧ蛋白输注，使FⅧ得到长时间、不间断的暴露。随着基因治疗的发展，持续性表达FⅧ成为了可能。

2023年5月，来自美国纽约血友病基金会的Leonard A. Valentino研究团队，在期刊《Journal of thrombosis and haemostasis》上发表了题为“A review of the rationale for gene therapy for hemophilia A with inhibitors: one-shot tolerance and treatment?”的综述，文章深刻回顾了关于PwHA中FⅧ抑制物治疗过程中持续未满足的医疗需求、有效的免疫耐受诱导疗法（ITI）、FⅧ耐受的免疫学机制、最新的耐受策略研究，以及肝脏靶向性基因疗法在介导FⅧITI中的作用。

一、PwHA中抑制物的形成:持续未满足的医疗需求

1.抑制物和耐受性免疫学研究进展

FⅧ抑制物的产生由遗传和环境因素之间的相互作用所调节。研究表明，FⅧ的基因型是主要的遗传风险因素，同时其他免疫原性位点可能也起到作用。尽管有这些风险因素的信息，但在避免FⅧ抑制物产生方面，除了使用Emicizumab外，并没有明确的临床策略。对未经治疗的HIV感染患者的观察发现，FⅧ抑制物的减少或消失与CD4 T辅助细胞的下降有关，表明抑制物的产生和持续依赖于CD4 T辅助细胞。这种反应的B细胞可能始于边缘区B细胞的激活，并通过产生长寿命的记忆B细胞，从而最终产生短寿命和长寿命浆细胞。

FⅧ耐受可能涉及中枢和外周介导的耐受性机制，并需要主动产生调节性T细胞亚群来维持耐受环境。在临床实践中，人们认为原发性耐受的发展是通过早期在未经治疗过的患者中预防性暴露于FⅧ来实现的。这种策略导致调节性T细胞生成，从而抑制免疫原性反应。然而，在已存在FⅧ抑制物的情况下产生继发性FⅧ耐受则更具挑战性，需要抑制和/或消除FⅧ特异性T细胞和B细胞以及短寿命和长寿命浆细胞。

当前的ITI（优缺点见表1）依赖于反复静脉输注FⅧ，成功率大约为70~80%。在合理的时间间隔内，重复FⅧ输注无法产生一致的耐受性，从而衍生出新治疗策略试验，包括短暂性B细胞耗竭疗法和通过雷帕霉素抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）途径。最近的两项研究表明，抑制物的动力学和免疫球蛋白G（IgG）检测可能可以预测ITI响应。例如，一项为期20年的意大利ITI注册研究确定了抑制物的峰值滴度≤200 BU/mL， ITI开始时滴度≤5 BU/mL， ITI期间滴度≤100 BU/mL可作为ITI成功的预测因子。另有研究表明，IgG4的增加和IgG1的减少同时发生是ITI成功的先兆表现。这些研究结果都有助于研究人员开发出更有效的治疗方案。

表1 免疫耐受诱导的临床和研究策略

（表格来源：Valentino LA et al, J Thromb Haemost, 2023）