首次解析:全长糖蛋白激素受体信号复合物的结构及作用机制

2025-01-07

促黄体素(luteinizing hormone,LH)和绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin,CG)是糖蛋白激素(glycoprotein hormones,GPH),调控着下丘脑-垂体-性腺轴的关键生理功能,如人体的性别发育和第二性征的发育与维持等。LH和CG是目前临床重要的治疗药物,它们通过促黄体生成素-绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)的胞外结构域结合来激活激活下游信号通路,调控下游激素的合成与分泌,如LH用于辅助生殖、CG用于诱导女性排卵等。尽管糖蛋白激素的临床应用已取得显著成效,但其如何激活人体细胞中受体的机制仍然未知。


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2021年9月,上海药物研究所研究员徐华强和蒋轶团队联合浙江大学研究员张岩团队在期刊《Nature》上发表了题为Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signalling complexes”的研究论文,系统报告了LHCGR处于失活状态和多种激活状态下的四种结构。该工作揭示了LHCGR与CG的相互作用的分子机制,同时提出了一种独特的受体激活“Push and Pull”模型,为临床开发内分泌疾病治疗药物的发现提供了理论基础和现实意义。


介绍

LHCGR蛋白由富含亮氨酸重复序列(LRRs)的胞外结构域(ECD)、铰链区和视紫红质七次跨膜螺旋结构域(TMD)三部分(图1a)组成。研究人员利用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统在昆虫Sf9细胞中共表达LHCGR、Gαs、Gβ1和Gγ2,获得LHCGR–Gs膜组分,然后与CG、纳米抗体Nb35共同孵育,组装成CG-LHCGR-Gs复合物。为了进一步提高CG-LHCGR-Gs复合物的稳定性,添加了小分子化合物Org43553。通过单颗粒冷冻电镜技术(cryo-EM),研究团队解析了3个近原子分辨率的全长LHCGR处于激活状态下的结构(图1b-d):分别是Org43553-CG-LHCGR(S277I)-Gs复合物、CG-LHCGR(S277I)-Gs复合物以及CG-LHCGR(WT)-Gs复合物。