2023年10月30日，4D Molecular Therapeutics（4DMT）与FDA就4DMT提出的保留临床和继续试验开发的计划达成协议，将解除在美国对4D-310治疗法布里病心肌病的Ⅰ/Ⅱ期INGLAXA临床试验的暂停。据悉，在今年1月，4DMT宣布暂停4D-310在美国的临床试验，原因是观察到非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）病例。4D-310是一种利用经过优化的C102衣壳递送GLA基因的AAV基因疗法，有可能治疗与法布里病相关的心肌病。在临床暂停期间，4DMT对INGLAXA临床试验方案进行了优化，并向FDA提供了从INGLAXA试验中产生的最新临床活性和安全性数据。4DMT预计将于2024年第一季度公布INGLAXA临床试验的中期心脏活检和临床疗效数据，期待该项临床试验的再次进行能为所有法布里病患者带来更多元化的治疗方式，引领基因疗法朝着更加安全的方向发展。

（图片来源：https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4dmt-gains-alignment-fda-plan-lift-clinical-hold-phase-12）

近年来，细胞和基因治疗（cell and gene therapy，CGT）临床试验的数据急剧增加。根据美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）发布的2023 Q3 CGT Landscape Report，CGT领域的研发管线数量已达2082项。通常，在候选药物完成临床前研究之后，便可向FDA提交新药临床试验申请（investigational new drug application，IND）。IND申请需要准备的资料包括临床前研究结果、该药物的CMC（chemistry, manufacturing, and controls）策略以及临床试验方案等。在药物开发商提交IND申请后30天内，FDA会对申请进行多学科审查，以确保受试者不会有安全性风险。若审查小组发现拟议的临床研究存在不足之处，FDA会发布临床暂停（clinical holds）通知。

近日，发表在Molecular therapy methods clinical development上题为“Clinical holds for cell and gene therapy trials: Risks, impact, and lessons learned”的综述，来自ASGCT法规事务委员会的Pietrusko，与同事分析了2020-2022年CGT领域的33例宣布临床暂停（clinical holds）的项目，总结了临床暂停的原因以及所产生的影响，也提出了避免临床暂停的方法。

1. CGT临床暂停概览

2020年1月-2022年12月期间，共宣布暂停33项临床试验。其中有5项(约占15%)在2022年底前仍然生效，26项(约占80%)已经解除暂停。其中一项临床试验因安全问题在临床暂停后被永久终止，另一项在暂停解除前因管线重组问题，开发商申请试验终止，另外三项在临床暂停正式解除后不久也停止了。这些临床试验平均暂停时间为6.2个月。已解除暂停的临床试验项目中，暂停的时间为2个月到19个月不等，中位数和众数为5个月。但也有一些正在进行的临床暂停超过了19个月。根据FDA生物制品评审与研究中心（CBER）关于IND申请临床暂停行政处理的政策，FDA有30天的时间发布正式的暂停意见，并有30天的时间审查开发商对暂停的完整答复。也就是说，临床暂停时间可能至少为60天，因此在讨论临床暂停时长时，这些因素应予以考虑。

总的来说，公开的FDA强制性临床暂停的原因可以分为三大类:(1)临床试验相关，(2)临床前相关，(3)CMC相关。在33项临床暂停试验中，70%(23/33)是临床试验问题。其中包括39%(13/33)的试验报告了非致命性不良事件，27%(9/33)的试验报告了致命性不良事件，3%(1/33)的试验报告了无死亡或无不良事件，但FDA要求修改临床方案。另外，有9%(3/33)的临床试验项目需要补充额外的临床前数据，21%(7/33)与CMC信息有关。大约25%(8/33)的暂停项目在IND提交后和患者开始给药之前就已解决并实施到位。