蛋白激酶在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生命活动中扮演着至关重要的角色。激酶通过催化底物的磷酸化来调控这些过程，一旦其活性失控，可能导致癌症、自身免疫病等多种疾病的发生‌。因此，开发针对激酶的药物可以帮助精准治疗这些疾病，提高治疗效果。

2023年5月15日，分别来自英国伦敦大学学院医院和美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院的Arian Laurence和John J. O’Shea研究团队在期刊《Nature Reviews Immunology》上共同发表了题为“Protein kinases: drug targets for immunological disorders”的文章。文章聚焦于蛋白激酶抑制剂及其在免疫介导和炎症性疾病中的应用，重点总结了靶向激酶抑制剂的简史，讨论了已被获批用于免疫介导性疾病治疗的小分子抑制剂。

1、蛋白激酶概述 

Overview of protein kinases

人类基因组包含超过518种蛋白激酶，占人类基因的1.7%，以及另外20种脂质激酶，蛋白激酶，也称为磷酸转移酶。T细胞、B细胞和先天免疫细胞表达不同类别的细胞因子受体和多链免疫识别受体（包括T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、IgG的Fc受体（FcR）、自然杀伤（NK）细胞受体和C型凝集素受体），这些受体利用磷酸化触发活化的第一步，或通过接头分子与激酶相连（图1）。参与免疫细胞信号传导的主要激酶包括：受体酪氨酸激酶（RTK）、受体丝氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶（non-RTK），如JAK、SRC、SYK和TEC家族酪氨酸激酶，以及下游丝氨酸-苏氨酸激酶（图1）。

图1 主要激酶类和免疫受体信号传导

（图片来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

2、最初的靶向选择性激酶

Targeting kinases: in the beginning

ABL激酶

选择性靶向激酶——伊马替尼在21世纪初首次获批用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）（图2），这标志着治疗策略从广泛的细胞毒性药物转向针对癌症分子异常的更具靶向性的治疗。伊马替尼选择性靶向由染色体易位产生的融合蛋白BCR–ABL酪氨酸激酶，该易位与大多数CML病例相关。

图2 用于癌症和免疫介导疾病的关键蛋白激酶抑制剂药物的获批时间线

（图片来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

RTK激酶

尽管靶向BCR-ABL激酶是治疗CML的有效疗法且副作用最小，但除了靶向BCR-ABL外，还靶向包括RTK在内的其他激酶。在造血细胞中，伊马替尼靶向干细胞因子RTK（KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），它们是大多数胃肠道间质细胞肿瘤的关键致癌驱动因素。

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3、JAK家族激酶抑制剂

JAK family kinase inhibitors

尽管靶向单一细胞因子或细胞因子受体已经彻底改变了免疫介导疾病的治疗，但这种方法并非对所有患者都成功，并且通常不能带来持久的缓解。因此，利用靶向多种细胞因子受体共享信号通路的小分子药物成为了一种有吸引力且非常有效的方法。

JAK（包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）与缺乏内在RTK活性的Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子的受体结合，诱导下游细胞信号传导以实现多种细胞功能（图3）。在JAK家族成员中，JAK1能被Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子激活，包括Ⅰ型干扰素（IFN）、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）；JAK2能被促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、生长激素（GH）、IL-3、IL-5、IL-12、IL-23、CSF1和CSF2激活（图3）。通过对患者遗传变异的研究以及基因敲除小鼠的构建，已经确定了JAK的基本功能（表1）。具体而言，对小鼠体内JAK1和JAK2的基因靶向是非常有效的；JAK1和JAK2对于许多影响多种组织和细胞过程（包括造血、宿主防御、免疫调节、身体生长和代谢）的细胞因子的信号传导至关重要。

图3 细胞因子及其受体类别、免疫学效应、疾病关联及相应的Janus激酶抑制剂

（图片来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

表1 与激酶相关的遗传表型

（表格来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）

JAK抑制剂在免疫介导疾病中的作用机制

第一代JAKinibs可阻断JAK1和JAK2。因此，在移植物抗宿主病（GVHD）中，JAKinibs可以通过阻断IFN抗原呈递的作用以及效应细胞因子的作用来减弱同种异体供体T细胞的激活，对自身免疫性疾病有利。JAKinibs不仅能消除IFN信号和脱发的发展，诱导头发再生，还可以减轻炎症性皮肤病相关的疼痛和瘙痒。在上述情况中，JAKinibs比靶向单一介质的生物制剂更有优势，可以通过阻断多种典型反应来应对不同的疾病类型。

获批的第一代JAK抑制剂

鲁索替尼（Ruxolitinib）是第一个被FDA获批用于治疗骨髓增生性疾病、原发性真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的JAKinibs，鲁索替尼可双重靶向JAK1和JAK2。随后，鲁索替尼进一步获批用于治疗炎症性疾病、急/慢性GVHD。外用的鲁索替尼可用于治疗特应性皮炎（AD）和白癜风，潜在地避免了与全身使用该抑制剂相关的副作用（表2和图2）。

表2 已获批用于炎症性疾病、恶性肿瘤和血液系统疾病的激酶抑制剂药物

（表格来源：Castelo-Soccio L et al, Nat Rev Immunol., 2023）