去年年底，数十名研究人员成功在六个月内对一名患有氨甲酰磷酸合成酶1 (CPS1) 缺乏症的男婴实施了世界首例个人定制尖端基因编辑疗法。这项突破性的临床试验近日已于《美国人类遗传学杂志（American Journal of Human Genetics）》上发表，标志着定制基因治疗的一项重要里程碑。

去年八月，这名名为KJ Muldoon的男婴在出生后不久即被诊断患有基因突变引发的严重的尿素循环障碍（UCD），导致他无法产生一种名为CPS1的关键肝酶的正常形式。CPS1负责解毒氨，而氨是人体分解蛋白质时产生的一种天然代谢废物，如果不能从血液中清除，就会损害大脑。许多患有CPS1缺乏症的儿童都活不到接受肝移植手术的年龄，而这是目前已知的唯一治愈方法。

但KJ的医生之一，宾夕法尼亚州费城儿童医院的Rebecca Ahrens-Nicklas一直在与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kiran Musunuru合作开发一种碱基编辑疗法。这种基因疗法基于CRISPR-Cas9基因编辑技术，可以迅速用于治疗患有代谢紊乱的儿童。KJ成为首位接受这种基因疗法的患者。二月下旬，KJ接受了专门为他设计的碱基编辑疗法。KJ接受的疗法旨在找到他CPS1基因DNA序列中的一个错误碱基，并将其替换为正确的碱基，从而使完整的CPS1蛋白得以产生。治疗后，KJ体内的氨水平下降，他的用药量也得以减少。目前KJ正在练习独自站立、吃固体食物，并努力迈出人生的第一步。

与此同时，Musunuru和Ahrens-Nicklas正在研究如何治疗更多患儿。他们的试验将重点关注携带七种引发UCD的基因突变中任一突变的儿童，其中包括CPS1基因突变。他们计划使用与治疗KJ时几乎完全相同的碱基编辑组件。但研究人员将替换碱基编辑器的一个关键组件：引导RNA片段，该片段指导碱基编辑器找到需要替换的DNA碱基。引导RNA的序列必须根据每个孩子的具体突变情况进行定制。该研究计划预计将于明年启动，并计划招募且治疗至少五名受试者。

美国食品药品监督管理局（FDA）通常会要求每种新配方都经过单独的临床试验并进行安全测试，以确保基因编辑成分无毒。但在此案例中，FDA已表示将接受KJ治疗过程中的部分安全数据。Musunuru预测，通过这些改变，团队可以将研发一种疗法所需的时间从六个月缩短到三到四个月，并希望FDA会在另外5到15名儿童接受治疗后考虑批准这种基因疗法。但研究人员目前仍需要找到一家公司来赞助申请。

据悉，除了计划在费城开展的临床试验外，加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校于7月成立的儿科CRISPR治疗中心也致力于开发个性化基因编辑疗法。9月，美国政府的卫生高级研究计划署宣布了两项计划，旨在资助“精准基因药物”的研发和生产。

“个性化治疗绝对是我们应努力的方向，”位于俄克拉荷马州塔尔萨市的全球过氧化物酶体疾病基金会执行主任Ryan Maple表示，“这项技术可能不仅仅是改变现状，它甚至可能带来革命性的变革。”

来源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03566-8