近日，法国研究机构Genethon和瑞典公司Hansa Biopharma于欧洲基因与细胞治疗学会年会（ESGCT Annual Congress）上共同公布了一项临床研究成果：他们使用一种用于清除抗体的细菌来源酶imlifidase（由Hansa公司以Idefirix的商品名销售），首次对携带AAV抗体的罕见病患者成功实施AAV基因疗法。这项研究成果扭转了携带相关抗体的患者无法接受基因疗法的局面，为处于类似困境的罕见病患者带来了希望。

这名22岁的女性患者患有克里格勒-纳贾尔综合征。这种疾病由基因突变引起，会破坏一种代谢胆红素所必需的酶，导致患者无法正常代谢胆红素。而患者的胆红素水平一旦得不到控制，将会导致不可逆转的脑损伤。通常情况下，患者需要进行蓝光光疗使胆红素转化为更易排出体外的形式，但这个过程往往需要患者每天在光疗灯下睡12个小时，严重影响了他们的日常生活。

针对这种基因突变疾病，Genethon开发了基因疗法GNT003。这种疗法利用病毒载体AAV8递送编码胆红素分解酶的基因达到治疗目的，目前已进入关键性试验阶段。但这位患者的情况更为复杂——她的体内本身已带有AAV8抗体。这种病毒感染产生的抗体会使基因疗法失效，甚至可能会对患者造成安全隐患；这名患者因此不得不被排除在最初的试验之外。

Genethon针对克里格勒-纳贾尔综合征的研发管线

（图片来源: Genethon官网）

Hansa公司最初研发imlifidase是为了在肾移植前清除抗体，这种药物已获得欧盟有条件批准。该公司目前与AskBio、Genethon和Sarepta等多家基因治疗公司或机构达成协议，测试这种药物作为基因治疗预处理手段的疗效。

在这项研究中，该患者在接受基因疗法输注的前两天接受了imlifidase输注以去除AAV8抗体，同时还服用了抗过敏药和类固醇以防止发生免疫反应。注射后，患者针对AAV8的抗体水平短暂下降，创造了一个短暂的窗口期。虽然患者体内的AAV8抗体水平在imlifidase药效消退后的四天后回升，但接受治疗后，患者的胆红素水平在一周内下降，表明病毒载体已成功在窗口期内将治疗基因递送至肝脏。

这项新研究的主要目标之一是观察这种基因疗法是否能够取代光疗。在持续接受每日光疗的三个月里，患者的胆红素水平一直保持在较低水平。而当患者减少光疗剂量直至停止光疗后，她的胆红素水平迅速回升至之前的基线水平。但此次治疗已成功让患者得以短暂摆脱光疗对日常生活的困扰，从而能够安心地度过蜜月。意大利Telethon遗传与医学研究所的儿科医生兼遗传学家Nicola Brunetti-Pierri在了解这项研究后表示，胆红素水平的升高表明基因疗法的某些表达随时间推移而减弱，但这并不一定意味着患者体内远高于基线水平的抗AAV8抗体是造成胆红素水平升高的原因；这种变化可能取决于其他因素，难以在单一病例中得出结论。

关于该疗法的安全性方面，抗体的暂时性耗竭并未引起感染，尽管患者也出于预防目的接受了抗生素治疗。患者出现了两次中度肝酶升高和两次轻度肝酶升高；这种情况有时会在基因治疗输注后出现，但没有严重不良事件发生。

目前除了Hansa公司以外，总部位于巴黎的Vivet Therapeutics公司也正在研发其自主版本的imlifidase，名为VTX-PID。Vivet公司的首席执行官Jean-Philippe Combal已在会议上公布了一项针对健康志愿者的I期临床试验结果，该试验表明，Vivet公司的药物可以降低抗AAV3B抗体的水平，并为潜在的基因治疗给药提供2至5天的窗口期。但Vivet的药物未能将高抗体水平患者的抗体水平降低到足够低的程度，而上述Genethon和Hansa公司研究中相同抗体滴度的患者已取得了不错的疗效。针对这种情况，Vivet公司首席执行官Combal和Genethon研究员Giuseppe Ronzitti分别表示，不同实验室对抗体滴度的测量方法不同，因此很难在不同的研究之间进行比较。

除了抗体滴度测量方法不一的问题以外，当前也尚未建立适用于每一种衣壳和AAV病毒的标准化检测方法。此外，这种用imlifidase清除AAV抗体的疗法仍有许多细节需要明确，如它适用的AAV载体及疾病范围、对极高抗体水平患者是否有效，以及能否实现AAV基因疗法的重复给药。Hansa公司副总裁兼科学事务主管Lena Winstedt表示，“我们的目标是证明我们可以在不同的基因疗法之前去除抗体，并将imlifidase的适应症扩展到这些不同的应用领域”，“我们非常确信，如果它对一种载体有效，那么对另一种载体也有效。”

但无论如何，正如儿科医生兼遗传学家Brunetti-Pierri所言，Genethon和Hansa公司的这项研究的初步结果“在某种程度上令人鼓舞”。这项成果无疑为针对携带抗体患者的AAV基因疗法开发带来了更多可能，也为这些患者的治愈点亮了一条新的道路。研究员Ronzitti也表示，这项临床试验会继续进行，且未来计划再招募两名患者参与克里格勒-纳贾尔综合征的研究。

来源：

1. https://endpoints.news/new-study-suggests-patients-with-anti-aav-antibodies-may-still-receive-gene-therapy/

2. https://www.genethon.com/our-pipeline/

3. https://www.hansabiopharma.com/our-science/imlifidase/