凯斯西储大学医学院的科学家们在理解线粒体膜蛋白相关性神经退行性疾病（MPAN）的致病机制上，取得了里程碑式的突破。这项关键研究（论文标题：Loss of mouse C19orf12 homolog disturbs tubular ER homeostasis and leads to neuroaxonal dystrophy）不仅成功模拟了疾病，更绘制出一幅从基因缺陷到临床症状的、更为清晰的“疾病通路图”。

脑铁沉积性神经退行性疾病（NBIA）是一组罕见疾病，其特征是运动功能丧失、铁沉积，且常在儿童期和成年早期发病，与包括C19orf12在内的多个基因的遗传突变相关。该团队研究在敲除人类C19orf12基因的小鼠的大脑中观察到大量轴突球状体的年龄依赖性积累（图1A），且产生铁代谢紊乱，符合人类NBIA/MPAN疾病的特征（图1D）。

图1： 老年KO小鼠的MPAN样神经病理学特征

（图片来源：Fengqin Wu, et al., Acta Neuropathol Commun., 2025）

电镜图像观察发现，在基因敲除小鼠脑组织中，轴突球状体和异常的线粒体、内质网一起出现（图2A）。蛋白质组学分析显示参与管状内质网网络组织的蛋白质（如ARL6IP1、ATL1和REEP5）的丰度显著增加（图2B），其他管状内质网蛋白（包括RTN3）在基因敲除小鼠脑组织中的表达也略有升高，表明轴突球体与基因剔除小鼠的内质网异常和线粒体损伤有关（图2C）。既往研究表明，管状内质网蛋白3（RTN3）是小鼠脑组织和培养细胞中管状内质网稳态的可靠指标；而这些异常球状体即使在运动症状出现前的幼年时期也持续含有RTN3（图3）。

图2：轴突球状体中管状内质网扩张和线粒体损伤

（图片来源：Fengqin Wu, et al., Acta Neuropathol Commun., 2025）

图3 年轻和年老KO小鼠肿胀轴突中的管状内质网缺陷

（图片来源：Fengqin Wu, et al., Acta Neuropathol Commun., 2025）

敲除小鼠的黑质和纹状体中产生了轴突球状体，而这些区域的多巴胺能神经元也受到了影响，产生了异常管状内质网导致的轴突末梢肿胀（图4）。中脑切片立体定量分析显示，敲除小鼠中酪氨酸羟化酶（TH）神经元的体积显著减小。在小脑中，18月龄敲除小鼠的浦肯野细胞数量显著减少（图5D-E），小脑也显示出氧化相关的铁积累（图1）和轴突球状体发育的证据。这些脑区表现出了慢性的局部神经退行性变和死亡。

图4：多巴胺能神经元轴突肿胀

（图片来源：Fengqin Wu, et al., Acta Neuropathol Commun., 2025）

图5：管状内质网缺陷与多巴胺能神经元轴突肿胀相关

（图片来源：Fengqin Wu, et al., Acta Neuropathol Commun., 2025）

由于小脑和含有多巴胺能神经元的脑区参与运动功能，这些累积的神经轴突肿胀可能最终导致敲除小鼠的运动功能缺陷。试验结果显示，基因敲除动物在转棒测试中的表现从6月龄时即开始随年龄增大而下降（图6B-D）；在中型横杆上的表现从9月龄开始下降，并在15月龄时出现显著差异（图6E-F）。

图6：年龄相关的运动功能障碍

（图片来源：Fengqin Wu, et al., Acta Neuropathol Commun., 2025）

总而言之，C19orf12基因敲除小鼠表现出与人类MPAN极为相似的神经病理学特征，表明该MPAN小鼠模型是相关研究的宝贵工具。这项突破构建的MPAN基因模型，为我们架起了从认知走向干预的桥梁，也为实验室成果转化为临床治疗提供了关键支撑。

全文阅读：

Wu F, Siedlak SL, Bhatta S, Khaled S, Shao C, Torres S, Fujioka H, Wang W. Loss of mouse C19orf12 homolog disturbs tubular ER homeostasis and leads to neuroaxonal dystrophy. Acta Neuropathol Commun. 2025 Nov 14;13(1):233. doi: 10.1186/s40478-025-02145-2. PMID: 41239414; PMCID: PMC12619510.