上世纪末，一系列不良反应事件使基因治疗的研究停滞不前。在随后的几年里，研究人员从这些挫折中吸取了教训，在开发更有效、更安全的病毒载体方面取得了巨大进展。例如，自我复制RNA（self-replicating RNA，srRNA）病毒可提供短期的高水平转基因表达，是疫苗和癌症治疗的绝佳选择。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）和慢病毒载体可提供长期的转基因表达，是遗传性或慢性疾病基因治疗研究的首选载体。与慢病毒载体相比，AAV载体具有更高的生物安全性和易用性，已广泛应用于眼科、血液、免疫、肌肉、神经、代谢和心血管疾病的基因治疗研究中。在细胞和基因治疗领域，经过30多年的研究、开发和早期临床试验，32款基于细胞或基因治疗（或联合治疗）的先进治疗药物产品（advanced therapeutic medicinal products，ATMPs）已在欧洲和美国获批上市，用于治疗遗传性疾病和恶性疾病，其中有11款产品专门针对单基因血液疾病和非血液疾病，这为严重的临床疾病（包括一些以前无法治疗的疾病）提供了新的选择。与之相关论文的发表数量也呈指数级增长，这对于改进AAV基因治疗至关重要。

发表在《Haematologica》上题为“Next-generation strategies to improve safety and efficacy of adeno-associated virus-based gene therapy for hemophilia: lessons from clinical trials in other gene therapies”的综述，总结了AAV基因治疗领域的经验教训，重点关注了当前全球进展情况。

一、AAV基因治疗的临床试验前景

一项研究调查了140项AAV基因治疗临床试验，这些临床试验共涉及3000多名治疗时间超过20年的患者，总体而言AAV基因治疗是一种耐受性良好且有效的治疗方式。在这项研究中，21%的临床试验项目在AAV给药后的第一个月内发生了不良事件（adverse events，AE），其中35%是由载体元件引起。AAV基因治疗临床试验报告的主要不良事件见Table 1。