乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的主要病因。目前，全球约有超20亿人感染过HBV，其中2.96亿人（约占总人口3.7%）患有慢性HBV感染，每年可导致全球约82万人死于肝硬化和HCC并发症。即使有预防性的疫苗，每年仍有约150万例新发感染。世界卫生组织设定了到2030年消除HBV的目标，即与2015年相比，HBV相关死亡率降低65%，发病率降低90%。当前，临床治疗中关于HBV的疗法已取得显著进展，为实现慢性乙肝（Chronic hepatitis B，CHB）的功能性治愈（乙肝表面抗原（HBsAg）消失）和完全治愈（清除共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合HBV DNA）提供了希望。

劲帆医药结合现有及自主研发的肝脏特异性启动子，成功开发了rAAV-HBV1.3-mer WT replicon和rAAV-1.2×HDV系列造模病毒产品，另外还与武汉大学合作开发了一系列AAV-HBV-1.04乙肝造模病毒产品，通过ATR介导DNA损伤（DDR）形成HBV cccDNA，使乙肝表面抗原HBsAg和HBV子代产生，实现更好地模拟病毒复制过程。以上产品具备成模率高、稳定性好、适用范围广等优势，加速推进了乙肝/丁肝病毒复制机制的研究及抗乙肝/丁肝药物的研发进程。

此外，劲帆医药还拥有专业的体内外药效评价团队，可提供肝脏疾病药物筛选、药效学评价、药代动力学研究、Non-GLP非临床安全性评价等服务项目，全面覆盖药物临床前研究的完整流程。

近期，来自美国国立卫生研究院（NIH）国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的Marc G. Ghany研究团队在期刊《Gastroenterology》上发表了题为“Current Best Practice in Hepatitis B Management and Understanding Long-term Prospects for Cure”的综述，该综述涵盖了当前慢性HBV感染的最佳管理实践和HBV感染的新兴疗法及其治愈前景。

一、HBV介绍

1. HBV生命周期

HBV颗粒(也称Dane particle)由一个外层脂质包膜和一个内部核衣壳组成，核衣壳内含有病毒遗传物质（DNA）和复制所需的酶（聚合酶）。病毒基因组是部分双链DNA，具有四个重叠的开放阅读框，它们编码以下7种病毒蛋白：聚合酶，核心蛋白，乙肝e抗原（HBeAg），大、中、小三种HBsAg以及X蛋白。病毒生命周期如图1所示。复制过程中，会产生双链线性DNA（约占5%～10%），这些DNA可能随机整合到宿主基因组中,进而引发肝细胞癌（HCC）。相当比例的HBsAg可能来源于整合的HBV DNA。

图1 HBV生命周期和药物开发靶点

（图片来源：Yardeni D et al, Gastroenterology, 2023）

2.HBV感染后的免疫机制

免疫反应在HBV清除中起着重要作用。HBV不易激活包括Ⅰ型干扰素（IFN）途径在内的细胞内先天防御机制，但可以通过Ⅰ/Ⅲ型IFN和细胞内抗病毒传感器（如Toll样受体（TLRs）、视黄酸诱导基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）样受体）的药理学激活和外源性IFN治疗来抑制其复制。HBV还可以通过HBV前基因组RNA（pgRNA）与RIG-Ⅰ之间的相互作用以及体外肝细胞中的IFN刺激来诱导产生Ⅲ型IFN。此外，在急性HBV感染患者中，自然杀伤（NK）细胞和NKT细胞可在早期被激活。因此，一旦HBV在肝细胞中复制，Ⅲ型IFN以及NK细胞和Kupffer细胞（也称枯否细胞）的激活可能有助于在感染早期调节病毒复制和病毒传播。

在动物模型中，T细胞已被证实是HBV清除和肝病发病机制中的关键因素。CD8 T细胞能识别和杀死病毒感染肝细胞，而CD4 T细胞则提供关键的T细胞和协调免疫反应。在急性HBV感染的患者中，广泛的抗病毒T细胞反应和HBsAg特异性中和抗体反应能有效清除病毒，HBV特异性记忆T细胞还能在急性HBV感染临床缓解后持续数十年，这些记忆T细胞由体内微量病毒维持，并可能介导病毒控制；B细胞也参与HBV控制，慢性HBV感染涉及特异性及全身性T细胞和B细胞功能障碍，由于长期暴露于病毒抗原和炎症介质，这将导致免疫衰竭和免疫失调。另外，先天性和适应性免疫细胞的非特异性炎症浸润在HBV感染的肝脏中积聚，并促进肝细胞损伤和纤维化，而无法抑制病毒。因此，免疫介导的HBV治疗需要在病毒免疫控制和肝细胞损伤之间取得平衡以避免不良临床后果。

二、治疗策略

1. HBV感染治疗目标

慢性乙肝（CHB）治疗的主要目标是预防肝硬化、HCC发展和降低肝脏相关死亡率。然而，从感染HBV到发生这些终点事件，病情发展通常需要经过几十年。因此，评估慢性HBV感染治疗方法的研究依赖于替代终点，包括HBV DNA水平低于可检测下限、谷丙转氨酶（ALT）正常化、HBeAg清除、HBsAg清除和组织学改善，其中HBsAg清除被认为是最佳的终点，但自发性和治疗相关的HBsAg清除率较低，每年大约只有1%。

2. CHB治疗指征

CHB是一种动态疾病。HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平是评估CHB疾病活动的主要指标。美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝病研究学会（EASL）和亚太肝病研究学会（APASL）这三大肝脏学会已就治疗指征提供了指导（表1）。此外，世界卫生组织针对可能无法进行病毒载量检测的低收入和中等收入国家开发了一种更为简化的治疗方法。所有指南均强烈建议对失代偿性肝病、肝硬化，以及具有活动性疾病指征的患者（HBV DNA和ALT水平升高的患者）进行治疗。其它治疗或预防指征见表2.

另有一些专家提出了一种可替代且更简化的“全面治疗”法，即无论患者ALT水平如何，对所有HBsAg阳性且可检出病毒血症的个体进行治疗。但该方法在部分患者中存在争议，研究人员建议“逐例分析”，来考虑疾病进展和肝癌的风险因素以及患者接受治疗的意愿，从而处理指南治疗标准之外的情况。

表1 关于CHB肝病学会指南和世界卫生组织的治疗指征

（图片来源：Yardeni D et al, Gastroenterology, 2023）

表2 关于HBV感染的其他治疗及预防指征

（图片来源：Yardeni D et al, Gastroenterology, 2023）

3. CHB治疗药物

美国已获批7种用于治疗慢性HBV感染的药物，包括标准干扰素α-2b（美国和欧洲已不再使用）、聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定（lamivudine）、阿德福韦（adefovir）、替比夫定（telbivudine）、恩替卡韦（entecavir, ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide, TAF）。由于聚乙二醇干扰素具有更优越的药代动力学和给药方案（每周一次与每周三次相比），因此它优于标准干扰素。在核苷（酸）类似物中，由于恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺具有更强的药效和更低的抗病毒耐药性，因此它们被推荐用于替代拉米夫定、阿德福韦和替比夫定。肝病学会指南推荐了两种治疗策略（表3）。一种是使用聚乙二醇干扰素α-2a进行为期48周疗程治疗，另一种是使用推荐的核苷（酸）类似物之一进行长期治疗。

表3 目前获批上市的治疗CHB药物及其疗效

（图片来源：Yardeni D et al, Gastroenterology, 2023）