导读

对于许多遗传性癫痫患者家庭而言，“药物难治”如同挥之不去的阴霾。由基因或染色体异常导致的遗传性癫痫，传统治疗手段往往效果有限。然而，基因治疗技术的突飞猛进正在重塑这一疾病的诊疗边界。

《中国当代儿科杂志》2026年3月刊登了由中南大学湘雅医院儿童医学中心彭镜教授团队撰写的综述文章《腺相关病毒介导的基因治疗在遗传性癫痫中的应用前景与挑战》。文章指出，随着腺相关病毒（AAV）这一基因治疗“明星载体”的成熟，针对遗传性癫痫的病因治疗已成为可能。

一、认识“分子快递员”：重组腺相关病毒（rAAV）

在基因治疗中，我们需要将治疗基因安全、精准地送达病变细胞，AAV就是目前最受瞩目的“分子快递员”。

野生型AAV的基因组约为4.7kb，由单链DNA组成。为了使其成为合格的治疗载体，科学家去除了基因组中的调节蛋白Rep和结构蛋白Cap，将编码区替换为我们需要的目标基因，仅保留两端的反向末端重复序列，这就生成了重组腺相关病毒（rAAV）。

临床应用中，可以根据靶器官的不同，灵活选择相应的rAAV血清型和启动子（如hSyn1神经元启动子、SST抑制性神经元启动子等），实现“私人定制”。目前，遗传性癫痫的AAV治疗策略主要包括三种：基因替代/增补、基因沉默/敲除或基因编辑修复；导入调控神经元兴奋性的功能基因，如编码离子通道或神经递质的基因；引入使细胞对特定药物或光刺激产生响应的蛋白基因（化学/光遗传学）。

二、临床应用前沿：直击罕见遗传性癫痫

目前，AAV基因治疗已在多种罕见遗传性癫痫中展开了不同阶段的临床探索，取得了令人振奋的突破。

1. Dravet综合征(DS)

Dravet综合征发病率约为1/2万~1/4万，病死率高达10%~15%，常因持续发作导致多脏器衰竭或猝死。约80%的患者存在SCN1A基因杂合功能缺失突变。目前代表性的基因药物是ETX101，它通过AAV9载体递送工程化转录因子，激活内源性SCN1A基因启动子，从而上调基因表达。研发单位Encoded Therapeutics目前正在美国、澳大利亚、英国同步开展 I/II 期脑室内注射临床试验（NCT06112275等）。该药已获美国FDA授予的“孤儿药资格认定”和“罕见儿科疾病资格认定”。

2.Rett综合征(RTT)

Rett综合征是一种罕见的X连锁神经发育障碍，由MECP2基因功能缺失突变引起，多发于女婴。AAV9-MECP2基因增补是目前的治疗主流。除了美国Taysha公司及Neurogene公司正在推进的临床试验外，中国在该领域也迈出了历史性的一步。2024年，中国上海启动了GCB-002鞘内注射试验（NCT06739434），首例患儿给药后的主动发声、行走能力和社交行为均获得显著改善。此外，中国广东省也于2025年启动了一项针对4~10岁RTT女童的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06856759）。

3. STXBP1相关发育性癫痫性脑病

该病由STXBP1基因单倍剂量不足导致。虽然临床前研究证实补充Munc18-1蛋白可纠正缺陷，但一项旨在通过静脉输注补充该蛋白的CAP-002Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06983158），目前因首位入组患者去世而处于暂停状态，具体死因仍在探查中。

4. 临床前研究的广阔潜力

除了上述临床试验，在CDKL5缺乏症（CDD）和结节性硬化症（TSC）的小鼠模型中，AAV递送相应基因均显著改善了病理表现或大幅延长了中位生存期。同时，精准调控钾/钠离子通道或递送神经肽Y（NPY）等神经营养因子的策略，也在动物实验中展现出降低癫痫发作频率的持久效应。

三、跨越现实的三大挑战

尽管前景广阔，但AAV介导的基因治疗要成为广泛的临床常规手段，仍需跨越几座大山。

免疫与炎症反应激活：患者体内的预存中和抗体会中和病毒、阻碍转导并诱发炎症。此外，rAAV因保留未甲基化CpG，可触发先天-体液免疫限制再给药。应对策略包括使用CD19靶向的免疫调节消除抗体、构建CpG缺失的AAV等。

载体容量的“天花板”：AAV容量仅为4.7kb，难以容纳SCN1A等大基因。目前多采用mini基因或双AAV拼接策略，但其在人脑的生物分布及长期过表达毒性仍是未知数。未来，空间基因组学有望提出新的递送框架突破这一瓶颈。

疾病本身的遗传复杂性：癫痫功能获得突变和功能缺失突变常共存（约占30%），且患者脑内存在遗传异质性，这意味着AAV干预必须进行极其审慎的个案评估。

总结

在未来的5~10年内，AAV介导的基因治疗将不断自我完善，向着更低剂量、高安全性、强靶向及可重复给药的方向发展。随着罕见癫痫患者主导基金会的推动以及国家医保的扩容，基因治疗有望切实减轻患者的经济压力，为众多深陷药物难治困境的遗传性癫痫家庭，带来真正的黎明与希望。